Puede considerarse como una combinación de las dos operaciones anteriormente descritas (por lotes y continua).
Se practican muchas variaciones de este tipo de proceso. La más popular involucra iniciar el reactor como si se tratara de un proceso por lotes y cuando el sustrato que limita el crecimiento (por lo general la fuente de carbono) se consuma, se alimenta al reactor de una manera específica (proceso por lotes con alimentación), o la concentración del sustrato se mantiene constante por medio de cultivos extendidos. Además, se practica frecuentemente la adición programada de sustrato para la producción de metabolitos secundarios, en la cual, el crecimiento celular y la formación de producto ocurren por lo general en fases separadas.
Las ventajas de la operación semicontinua son:
Las desventajas de este proceso son:
La operación semicontinua se emplea a menudo, cuando no es posible practicar los métodos continuos, por ejemplo: debido a la ligera mutación o infección del organismo o cuando la operación por lotes ofrece una baja productividad. Al igual que los reactores por lotes, los reactores semicontinuos no son estacionarios.